Цель. Авторы провели критический анализ некоторых экспериментальных и клинических ней-робиологических моделей социального тревожного расстройства.
Метод. Авторы сделали обзор современной литературы в отношении трех экспериментальных моделей на животных; эти модели имеют значение для изучения социального тревожного расстройства. Затем они изучили современные публикации о нейробиологических аспектах социального тревожного расстройства, включая возрастную нейробиологию тревоги, генетические предпосылки страха и социальной тревожности, а также проблемные статьи и исследования с применением методов нейровизуализации.
Результаты. Существующие экспериментальные модели являются полезными инструментами, облегчающими понимание особенностей стресса, обусловленного социальной субординацией, поведенческих проявлений привязанности и воздействия среды на воспитание, однако они не могут в полном объеме объяснить известные нам нейробиологические процессы при социальном тревожном расстройстве у человека. В научных публикациях по клинической нейробиологии описываются изменения отдельных нейротрансмиттерных систем, имеющих отношение к этой патологии, в особенности дофаминовой, но в большинстве случаев игнорируются особенности развития нервной системы и функциональные взаимодействия между нейротрансмиттерами. Считается, что за развитие социального тревожного расстройства ответственны как генетические факторы, так и стрессовые факторы окружающей среды.
Выводы. Социальное тревожное расстройство должно рассматриваться на концептуальном уровне как хроническое заболевание головного мозга, начинающееся в детском возрасте, которое у взрослого человека может быть полностью компенсированным. В статье обсуждаются возможности будущих научных исследований с учетом описанных взглядов.
Социальное тревожное расстройство, также известное как социальная фобия, является распространенным и серьезным психическим расстройством. Оно характеризуется чрезмерным страхом и/или избеганием ситуаций, в которых человек оказывается в центре внимания других людей и боится отрицательной оценки со стороны окружающих. Хотя это один из самых распространенных типов тревожных расстройств, диагностируемых в соответствии с критериями DSM—IV, проведено мало нейробиологических исследований социального тревожного расстройства и разработано всего лишь несколько экспериментальных моделей этого заболевания. Настоящий обзор литературы касается генерализованного типа этого расстройства, для которого характерно чувство страха в отношении многих социальных ситуаций. Цель обзора — выделить некоторые нейробиологические механизмы, которые могут определять симптоматику этого расстройства. Сначала мы анализируем три экспериментальные модели на приматах, имеющие наибольшее отношение к социальной тревоге. Затем рассматриваем современные данные литературы по клинической нейробиологии социального тревожного расстройства, делая акцент на наиболее существенных результатах, полученных в нейробиологии и генетике при изучении возрастных особенностей заболевания. Наши данные свидетельствуют о том, что необходима новая концепция социального тревожного расстройства как хронического заболевания головного мозга, начинающегося в детском возрасте, а не эпизодического расстройства, развившегося уже у взрослого индивида. Такое семантическое различие имеет большое значение для терапии этого расстройства.
МОДЕЛИ, ИМЕЮЩИЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ СОЦИАЛЬНОГО ТРЕВОЖНОГО РАССТРОЙСТВАИзучение социального тревожного расстройства с использованием экспериментальных моделей на высших животных более сложное, чем выработка условно-рефлекторных реакций страха у грызунов, которую мы используем для моделирования панического расстройства [1]. В основном это объясняется тем, что в лабораторных условиях менее доступен фактор взаимоотношений, важный для генеза этого расстройства. Тем не менее мы анализируем три экспериментальные модели на приматах, по нашему мнению, наиболее соответствующие нашим задачам.
Модель стресса, обусловленного субординацией
Подобно людям, приматы очень зависят от социальных взаимоотношений, поэтому лабораторные наблюдения за их поведением можно проводить довольно легко. Shively [2] провел интересное исследование социальной субординации и доминирования на самках лабораторных обезьян Cynomolgus. Наблюдения за поведением животных показали, что подчиненные особи проводили больше времени в одиночестве, чем доминирующие, с тревогой исследуя свое социальное окружение. Биохимические исследования показали повышение активности системы гипоталамус—гипофиз—надпочечники, нарушения функционирования серотонинергической системы и передачи нервных импульсов в дофаминер-гической системе. В экспериментальном исследовании с применением адренокортикотропного гормона (АКТГ) у подчиненных особей была выявлена повышенная секреция кортизола, что свидетельствовало о повышении функций системы гипоталамус—гипофиз—надпочечники. При проведении экспериментальной пробы с фенфлура-мином (который приводит к высвобождению серотони-на) у лабораторных макак Cynomolgus уменьшалось выделение пролактина, что свидетельствует о снижении активности серотонинергической системы в центральной нервной системе. Эти обезьяны больше уединялись и меньше времени проводили в пассивном телесном контакте, чем те, у которых увеличивалось выделение пролактина [3]. При проведении экспериментальной пробы с введением галоперидола — антагониста дофамина, который повышает секрецию пролактина, воздействуя на бугорно-инфундибулярные дофаминовые пути, — выделение пролактина у подчиненных особей уменьшалось [2]. Эти данные свидетельствуют о снижении чувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов в этих структурах головного мозга у подчиненных особей. Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [4] у подчиненных особей, подтверждая данные нейроэндокринных исследований, показало пониженный уровень связывания дофамина В2-рецепторами полосатого тела мозга, что свидетельствует о нарушении передачи нервных импульсов в дофаминергической системе. Эти данные соответствуют результатам исследования с использованием однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) [5] у людей, страдающих социальным тревожным расстройством.
Исследования, проводившиеся в естественных условиях на социально подчиненных особях бабуинов, выявили другие нейроэндокринные нарушения, которые напоминают изменения при некоторых тревожных и депрессивных расстройствах у людей. О повышенном содержании кортизола в крови у бабуинов, а также о ре-зистентности к ингибированию реакции по принципу обратной связи при введении дексаметазона сообщали Sapolsky и коллеги [6]. Другой интересный факт состоит в том, что у подчиненных самцов бабуинов отмечалась более низкая, чем у доминирующих, концентрация инсулиноподобного фактора роста I [7]. Эти данные могут объяснить связь между невысоким ростом и социальным тревожным расстройством, обнаруженную в одном исследовании [8].
Применение этой модели к пациентам, страдающим социальным тревожным расстройством, связано с несколькими существенными ограничениями. Во-первых, при социальном тревожном расстройстве по данным пробы с дексаметазоном [9] отсутствуют доказательства нарушений в системе гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Во-вторых, изменение содержания пролактина при введении фенфлурамина в экспериментальных моделях на животных отличается от такового у пациентов с социальным тревожным расстройством [10]. Другое важное ограничение этой и других экспериментальных моделей на животных заключается в том, что пациенты с социальным тревожным расстройством обычно “жестко привязаны” к реакциям избегания, подчинения и тревоги в социальных ситуациях, тогда как приматы в связи со средовой переработкой поведенческих проявлений доминирования и подчинения проявляют определенную изменчивость в реагировании на стрессы, связанные с окружением. Например, у доминирующих особей обезьян Vervet отмечалась более высокая концентрация серо-тонина в крови, чем у подчиненных, но содержание се-ротонина значительно снижалось тогда, когда они находились вне группы [11]. Таким образом, очевидно, что основным совпадающим признаком экспериментальной (на приматах) модели стресса, обусловленного субординацией, и социального тревожного расстройства является дисфункция дофаминергической системы структур полосатого тела мозга. Неясно, является ли эта дисфункция результатом социального стресса либо признаком социального подчинения как такового.
Модель неравномерного доступа к пищеДругой потенциально пригодной моделью является вариант пищевой депривации, применяемой на приматах, — модель неравномерного доступа к пище. Rosenblum и Paully [12] разработали эту модель для изучения таких черт, как социальная робость и неуверенность в себе. Они помещали кормящих матерей в условия непредсказуемого снабжения кормом и экспериментально вызывали изменение установившихся отношений привязанности с их детьми. У выросших животных, воспитанных в условиях неравномерного доступа к пище, по сравнению с особями контрольной группы с предсказуемым режимом кормления отмечали стабильное повышение уровня социальной робости, например социальное подчинение, избегание встреч с соперниками. У первых также снижалось типичное для данного вида стремление сбиваться в тесные группы, по сравнению с особями контрольной группы, воспитанными в условиях предсказуемого режима кормления [13]. У особей, воспитанных в условиях неравномерного доступа к пище, в спинномозговой жидкости происходили биохимические изменения, которые проявлялись долговременным повышением концентрации кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) [14], гомованильной кислоты (HVA), являющейся метаболитом дофамина, и 5-гидро-ксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) — метаболита се-ротонина. Только у особей, воспитанных в условиях этой модели, концентрация кортикотропин-рилизинг-фактора положительно коррелировала с концентрацией гомованильной кислоты и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости, что свидетельствует о взаимосвязях между концентрацией кортикотропин-рилизинг-фактора и функциями дофаминергической и серотонинергической систем [15]. Кроме того, в группе, воспитывавшейся в условиях неравномерного доступа к пище, относительное повышение концентрации корти-котропин-рилизинг-фактора коррелировало с относительным снижением секреции гормона роста в ответ на действие клонидина — агониста а2-адренергических рецепторов [16], а также с усилением тревожных реакций на йохимбин — антагонист а2-рецепторов [17].
Наибольшее отношение к нейрохимическим аспектам социального тревожного расстройства имеют данные об изменении содержания дофаминергических метаболитов в спинномозговой жидкости приматов, выращенных в условиях неравномерного доступа к пище, что совпадает с многочисленными нарушениями в дофаминергической системе у пациентов с социальным тревожным расстройством. В поведенческом аспекте приматы, выращенные в условиях неравномерного доступа к пище, напоминают описанную Kagan и коллегами [18] группу маленьких детей, у которых возникают “поведенческие проявления заторможенности в присутствии незнакомого”. У таких детей под воздействием стресса возникало выраженное сердцебиение, снижалась концентрация кортизола в утренней слюне, а степень поведенческих проявлений заторможенности коррелировала с общим повышением концентрации норадреналина. Таким образом, модель неравномерного доступа к пище оказалась полезной, подтвердив, что стрессовые воздействия среды (особенно эмоционально значимые) на ранних стадиях развития могут изменить поведение и нейробиологические процессы в сторону социальной тревожности. Однако нейроэндокринологические исследования показали диссоциацию между повышенной концентрацией кортикот-ропин-рилизинг-фактора и снижением концентрации кортизола, что больше всего напоминает характеристики пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) [19, 20].
Экспериментальные модели привязанности
Исторически нарушения поведенческих проявлений привязанности концептуально наиболее тесно ассоциировались с аутизмом и шизоидными расстройствами личности. Действительно, часто отмечаемое клиническое различие пациентов с социальным тревожным расстройством и пациентов с аутизмом и шизоидным расстройством личности заключается в степени стремления к установлению отношений привязанности с другими людьми. Обычно считается, что пациенты с социальным тревожным расстройством (и тесно с ним связанным вариантом по оси IIDSM — избегающим расстройством личности) хотят устанавливать связи и отношения привязанности с другими людьми, но боятся отрицательных последствий таких взаимоотношений, в то время как пациенты с аутизмом и шизоидным расстройством личности не стремятся к такой привязанности и у них не развиты поведенческие проявления присоединения. Поэтому считалось, что модели привязанности не имеют значения для понимания социального тревожного расстройства. Однако выявленные учеными генетические связи между аутизмом и социальным тревожным расстройством указывают на то, что необходимо пересмотреть нейробиологические основы привязанности. Например, Smalley и коллеги [21] обнаружили, что у родственников первой степени родства страдающих аутизмом пробандов социальное тревожное расстройство отмечалось чаще по сравнению с контрольной группой. Недавно проведенное исследование [22] показало, что у родителей страдающих аутизмом пробандов значительно чаще отмечаются случаи социальной фобии, чем у родителей пробандов, страдающих синдромом Дауна. Однако в этой группе испытуемых не было получено данных о связи между социальным тревожным расстройством и расширенным аутистическим фенотипом (определяемым как более мягкие формы аутизма, включающие дефицит социального и коммуникативного поведения и стереотипно повторяющиеся формы поведения). Упомянутые здесь исследования свидетельствуют об общих биологических основах отношений привязанности, что делает нейробиологию привязанности у животных потенциально более значимой, чем это считалось раньше, для понимания социального тревожного расстройства.
Многие системы нейротрансмиттеров были изучены как у пациентов с аутизмом, так и на экспериментальных моделях привязанности и общения у приматов. Raleigh и коллеги [23] установили, что повышение функции се-ротонинергической системы приводило к улучшению социального взаимодействия у приматов, а низкая концентрация серотонина способствовала избегающему поведению. В другой работе, имеющей отношение к этому вопросу, было показано, что в условиях свободы перемещения приматы с низкой концентрацией 5-гидрокси-индолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости менее компетентны в общении и чаще покидают свои социальные группы в раннем возрасте по сравнению с приматами, имеющими высокую концентрацию 5-гид-роксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости [24].
Опиоидная система мозга была первой нейрохимической системой, роль которой в регулировании поведенческих проявлений привязанности у приматов и у других видов была исследована учеными. В одном из исследований на приматах [25] десяти молодым макакам, живущим в стабильной социальной группе со своими матерями и с другими членами группы, вводился налоксон — антагонист опиатов. Обезьяны, получавшие налоксон, выражали большую потребность в гру-минге и получали больше груминга; кроме того, возросла степень близости их со своими матерями. Kalin и коллеги [26], изучив процесс возврата потомства приматов после разлучения со своими матерями, обнаружили, что как у детенышей, так и у матерей, которым вводился морфин, отмечалось значительное ослабление поведенческих проявлений “цепляния”, тогда как у особей, получавших налтрексон, такие поведенческие проявления усиливались. И наконец, были получены данные о сложных взаимосвязях между эндогенной опиоидной системой и другими связанными с ней системами нейротрансмиттеров, учитывая то, что инъекции окситоци-на крысам активировали опиоидную систему [27]. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у лиц, злоупотребляющих опиоидами, чаще отмечаются социальное избегающее поведение и тревога [28].
Установлено, что нейрогормон окситоцин играет важную роль в инициировании материнского поведения и спаривания, но не в их поддержке [29], а также в социальных взаимодействиях у приматов [30]. В недавно проведенном исследовании Insel и Winslow [29] показали, что генетически модифицированные мыши, не имеющие окситоцина, издавали мало сигналов в условиях изоляции и снизили количество социальных взаимодействии. Авторы выдвинули гипотезу о том, что нервными субстратами привязанности являются “те проводящие пути, которые объединяют структуры мозга, ответственные за социальное узнавание (обонятельные, слуховые и зрительные стимулы), с нервными путями, ответственными за подкрепление, например (дофаминергические) мезо-лимбические проекции вентральной области покрышки мозга, с nucleus accumbens и префронтальной корой” (с. 888). Известно, что передача нервных импульсов в до-фаминергической системе участвует в мозговых механизмах подкрепления. Следовательно, социальное тревожное расстройство, по мнению Stein [31], может быть заболеванием, “характеризующимся дисфункцией системы или систем, которые оценивают риск и преимущества социализации” (с. 280), используя проводящие пути подкрепления в головном мозге. С анатомической точки зрения многие из этих неравноценных путей, ответственных за поведенческие проявления привязанности, пересекают переднюю поясную извилину — участок, с недавних пор активно исследуемый с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) в аспекте взаимосвязи мать—ребенок у людей, а именно реакции на плач ребенка [32]. Таким образом, экспериментальные модели привязанности на животных включают не только окситоциновые, но и различные серотонинер-гические, опиоидные и дофаминергические механизмы.
Несмотря на то, что экспериментальные модели привязанности на животных не могут полностью объяснить различные когнитивные ошибки, наблюдаемые у пациентов с социальным тревожным расстройством, они дают полезный конструкт для понимания нарушений социального сближения, которые отмечаются у лиц с социальным тревожным расстройством, и служат руководством к последующим исследованиям в сфере клинической нейробиологии этого расстройства. К сожалению, мы имеем крайне мало подтвержденных данных, касающихся нейробиологии привязанности у приматов, особенно полученных с применением методов нейровизуализации. Таким образом, в настоящее время непосредственное применение экспериментальных моделей на животных к социальному тревожному расстройству неизбежно имеет ограничения (табл. 1 со сводными данными о моделях социального тревожного расстройства на животных).
Дальше
http://www.psyobsor.org/1998/19/3-2.phpЕщё одно доказательство для меня, что это идет глубоко с детства, как я и предполагал.
Сообщения
